口袋妖怪火红二周目开启的关键条件是通关一周目并收集至少60种宝可梦图鉴。完成一周目剧情击败冠军后，游戏会自动回到真新镇，若图鉴数量达标，大木博士会主动上门将图鉴升级为全国图鉴模式，这是触发七岛探索剧情的必要条件。若未满足图鉴数量，需先补抓宝可梦至60种再与博士对话。升级全国图鉴后四天王将暂时无法挑战，需优先推进岛屿任务。
二周目的核心剧情围绕七岛展开，首先需从枯叶市码头乘船前往一岛。在一岛的精灵中心与NPC对话得知需要寻找红宝石修复通信机器，随后前往灯火山。途经光辉之路时可获取HM06碎岩技能，灯火山顶层能遭遇火焰鸟。山脚右侧洞穴被火箭队余党把守，击败他们后深入洞穴取得红宝石，将其交还一岛NPC可获得彩虹通行证，解锁七岛间的航行权限。此阶段任务会引导玩家逐步探索各岛屿的隐藏区域。
四岛是后续任务的重要节点，科拿的住所位于此处，需通过冰瀑洞穴的攀瀑技能抵达。在洞穴深处协助科拿击败火箭队成员后，会得知五岛仓库的情报。五岛的空地需击败火箭队小兵，而仓库密码需通过六岛任务获取。六岛的记号森林能捕捉赫拉克罗斯等稀有宝可梦，其右下角洞穴需用居合斩开门，按特定顺序掉落可找到蓝宝石，但会被NPC抢走并留下仓库密码。返回五岛输入密码进入仓库，击败首领夺回蓝宝石即完成主线任务链。
最终阶段需将蓝宝石带回一岛交付，通信设备修复后可自由往来七岛。七岛的训练师之塔能挑战高强度对手，山谷洞穴需用怪力推动石块激活未知图腾遗迹。二周目隐藏要素包括华蓝洞窟的超梦捕捉，以及三神鸟的收服——闪电鸟在无人发电厂、急冻鸟需通过双子岛水流机关、火焰鸟已在灯火山遭遇。建议备足高级球和状态恢复道具，部分神兽需特定技能才能抵达其所在地。
